Наши дни. Тони страдает кошмарами и приступами панических атак после вторжения инопланетян в Нью-Йорке. Из-за этого он создаёт множество новых костюмов, включая экспериментальный Mark 42, управляемый дистанционно. Поведение Старка вносит напряжённость в его отношения с Пеппер Поттс. Пеппер как управляющая компаний Старка встречается с неожиданно исцелившимся Киллианом Олдричем, который предлагает сотрудничество, но она отказывается. В это время международный террорист Мандарин устраивает серию взрывов направленных против США. В результате одного из них тяжело ранен Хэппи Хоган, начальник службы безопасности Старк Индастриз и друг Тони, следивший за охранником Олдрича. Это выводит Старка из себя, и он по телевидению бросает вызов Мандарину. Террорист отвечает тем, что уничтожает особняк Тони с помощью боевых вертолётов. Пеппер и пришедшая с предупреждениями Майя Хансен спасаются, а Старк падает в море, придавленный развалинами особняка. Все считают его погибшим.

Но Джарвису удается включить экспериментальный костюм Старка, и он вылетает из воды. Джарвис отправляет костюм с бессознательным Тони в маленький городок в штате Теннесси, куда супергерой планировал отправиться перед нападением, чтобы расследовать один из терактов Мандарина. Пришедший в себя Железный человек узнаёт, что оставшегося заряда в костюме не хватает для обратного путешествия. Он добирается до ближайшего дома, где встречает 10-летнего мальчика Харли. Вместе они обследуют место взрыва. Тони обнаруживает, что эти взрывы были следствием действия на людей Экстремиса, нестабильность которого может вызвать мощные взрывы, которые выдают за теракты Мандарина. Его агенты — бывшие военные, получившие суперспособности от Экстремиса, атакуют Старка, но тот побеждает их и без своего костюма. Джарвис отслеживает Мандарина до его штаба в Майами, куда Тони проникает с помощью собранного им импровизированного оружия. Там он обнаруживает Мандарина, но тот на самом деле оказывается актёром-наркоманом, нанятым Киллианом для роли международного преступника. Учёный использовал разработки Майи Хансен, чтобы вылечить ветеранов-инвалидов, получив тем самым армию суперсолдат. Старка захватывают в плен, и Олдрич демонстрирует, что это он похитил Пеппер Поттс и подверг её действию Экстремиса, чтобы вынудить Тони исправить нестабильность препарата. Злодей убивает Майю, когда она пытается помешать ему.

В это же время друг Тони полковник Джеймс Роудс, известный ранее как Воитель, ставший правительственным супергероем Железным патриотом, разыскивает Мандарина по поручению президента, но его захватывает Олдрич, чтобы заполучить его броню. Старк сбегает из плена, с помощью зарядившегося костюма, и объединяется с Роудсом, чтобы помешать Савину, помощнику Олдрича, похитить президента. Железному человеку удаётся убить Савина, но не предотвратить похищение. Тони и Роуди прибывают на базу злодея, где тот планирует убить президента в прямом эфире, и заменить его вице-президентом, который сотрудничает с Олдричем ради исцеления дочери.